9月4日，中国农业大学动物医学院兽医公共卫生安全全国重点实验室刘金华教授团队在《细胞》（Cell）在线发表了研究论文《H3N8亚型禽流感病毒跨种传播机制》（Airborne transmission of human-isolated avian H3N8 influenza virus between ferrets）。 论文对我国出现的H3N8亚型禽流感病毒公共卫生风险进行了系统的预警研究，揭示了H3N8亚型禽流感在哺乳动物间空气传播的分子机制，为防控新型H3亚型流感病毒人间大流行奠定了理论基础。

禽流感病毒是一种重要的人兽共患性病原。H1和H3亚型流感病毒可引发人间流感大流行。因此，新型H1或H3亚型禽流感病毒在禽群中的流行和人间感染需要引起高度重视。2022至2023年，我国相继出现3例人感染H3N8病毒病例。团队前期溯源研究揭示，该病毒源自鸡群，为新型三源重配病毒（Lancet Microbe, 2022）。自2021年在鸡群中出现后，H3N8病毒已在我国主要养鸡省份形成流行，进一步增加了病毒“溢出性”感染人类的威胁。为解析新型H3N8病毒对人类的致病与传播风险，研究人员利用人呼吸道类器官模型和动物模型探究了病毒的感染、致病、传播性，从病毒受体结合性、聚合酶活性以及HA蛋白酸稳定性等方面揭示了病毒跨种传播的分子机制。

病毒全基因组分析显示，人源H3N8病毒在HA蛋白受体结合域发生了人样细胞受体结合性增强的G228S变异，PB2蛋白发生了提高聚合酶活性的E627K/V变异。H3N8病毒能够在人气管上皮细胞、肺泡上皮细胞发生有效感染和复制，而且人源病毒的感染能力显著强于鸡源病毒（图1）。在哺乳动物模型中，H3N8病毒能够在小鼠、雪貂的呼吸系统有效复制，人源病毒甚至可引起重度肺炎、病毒性脑炎。表明H3N8禽流感病毒能够快速适应哺乳动物宿主，引起感染发病。

图1. H3N8流感病毒能够有效感染人气管上皮细胞

流感病毒在雪貂间的传播能力是评价其能否人际间传播的关键性指标。鸡源H3N8病毒虽然能够感染雪貂但并不能在雪貂间有效传播，而人源H3N8病毒可以在雪貂间有效接触传播，其中引起人重度肺炎的毒株A/Henan/4-10/2022能够发生空气传播。进一步研究证实，受体结合性改变和聚合酶活性提高是病毒获得空气传播能力的分子机制（图2）。深度测序分析显示，病毒在雪貂间传播后能够快速发生“基因调频”，累积适应性突变。上述研究表明，H3N8禽流感病毒感染人体后能够快速在人宿主中发生变异，具有在人间传播的潜力。

图2.人源H3N8流感病毒能够在雪貂间空气传播

为了揭示当前人群对这种新型禽流感病毒的免疫力，研究人员检测了30位流感疫苗接种人员和394位来自普通人群的血清抗体，结果显示人群普遍缺乏针对新型H3N8病毒的抗体，季节性H3N2流感疫苗对H3N8病毒无交叉保护。因此，这种新型H3亚型禽流感病毒一旦适应人体，形成人间大流行的风险很高。

虽然新型H3N8病毒具有跨种感染人的能力以及在雪貂间空气传播的能力，但是研究发现无论是鸡源还是人源H3N8病毒，其HA蛋白的酸稳定性不足（pH 5.7-5.8），远低于人季节性流感病毒（pH 5.2-5.4），尚不能耐受人上呼吸道偏酸性的外环境。因此，目前流行的H3N8病毒还不能有效人际间传播，一旦该新型病毒HA蛋白发生酸稳定性增强变异，形成大流行的风险将大大提高，这也是我们最需要密切关注的重点（图3）。

图3. HA蛋白酸稳定性不足是限制H3N8病毒人际间传播的关键因素

值得我们警惕的是，家禽H3亚型流感病毒主要在冬春寒冷季节流行，与人季节性流感病毒的流行时间重叠。如果两种病毒共感染某些特殊人群或者中间宿主如猪、水貂等哺乳动物，可能产生HA基因来源于H3亚型禽流感病毒，内部基因来源于人H1N1或H3N2的新型重配病毒，新病毒既能逃脱现有H3N2疫苗的抗体保护，又能在人类呼吸道有效复制与传播，也具有形成大流行的风险。

为落实“人病兽防、关口前移”指示，降低H3亚型禽流感病毒演变成大流行流感病毒的风险，需系统性开展家禽H3流感监测工作，掌握动物群体中病毒的流行情况，做好源头控制工作，防控家禽H3亚型禽流感的发生和流行。对家禽从业人员等重点人群应做好禽流感感染病例的早期发现与隔离治疗，重点关注HA蛋白酸稳定性发生变异的毒株，防止变异性毒株扩散；提前做好人用新型H3亚型流感疫苗和药物的储备性研究工作。

我校刘金华教授、中国科学院微生物研究所高福院士为该论文通讯作者，孙洪磊教授为第一作者，佟琪实验师、博士研究生李涵、韩琪祺、刘激雨为并列第一作者。本研究获得国家自然科学基金重大项目（32192450）、十四五国家重点研发计划（2021YFD1800700）等课题支持。