徐德祥/王华教授团队揭示生命早期肠道菌群定植破坏通过促进肠道脂质吸收增加成年期MAFLD易感性
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种以肝脏脂质沉积为主要特征并伴随超重/肥胖、2型糖尿病及代谢紊乱的慢性肝脏疾病。肝脏脂质异常沉积在MAFLD发生发展中起核心作用。越来越多的证据表明，生命早期暴露不良因素显著增加成年期MAFLD易感性，但其具体机制仍有待阐明。
2025年4月7日，安徽医科大学徐德祥/王华教授团队在国际知名期刊《先进科学(Advanced Science)》（IF=14.3，中科院一区TOP）在线发表题为“Gut microbiota colonization in early life influences susceptibility to adulthood hepatic lipid accumulation in high-fat-diet-fed mice”的研究论文（徐德祥教授和王华教授为本文共同通讯作者，公共卫生学院朱妍妍博士和董鑫硕士为本文共同第一作者）。
本研究旨在探讨生命早期肠道菌群定植对高脂饮食（HFD）喂养小鼠成年期肝脂质沉积易感性的影响。母鼠于孕期（GD13）到子代出生后（PND7）灌胃暴露不同剂量阿莫西林,子代4周断乳，12周部分子代高脂饮食喂养6周。结果显示，围生期阿莫西林暴露加剧HFD喂养雄性后代成年期肝脂质沉积并改变其肝脂质组成。围生期阿莫西林暴露未影响成年后代肝脏脂代谢相关基因表达，而是通过抑制肠道胆汁酸（BA）代谢、减少次级胆汁酸生成，从而促进膳食脂质吸收。机制研究表明，围产期阿莫西林暴露通过破坏生命早期肠道菌群定植，永久性降低微生物群落物种多样性并损害其结构与功能。哺乳期补充乳酸杆菌可改善肠道菌群及胆汁酸代谢，缓解HFD诱导的肝脏脂质沉积。这些结果表明，生命早期肠道菌群定植的破坏会通过促进HFD喂养小鼠的肠道脂质吸收，增加成年期MAFLD易感性。哺乳期补充益生菌可能是预防成年期MAFLD易感性的有效策略。
代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种以肝脏脂质沉积为特征，并伴随超重/肥胖、2型糖尿病及代谢紊乱的慢性肝病。目前全球约三分之一人口受MAFLD影响，已成为重大公共卫生问题。研究证实，久坐生活方式、高糖高脂饮食、高龄及高脂血症均为MAFLD的危险因素，其中肝脏脂质异常沉积在疾病发生中起核心作用。健康与疾病发育起源理论指出，MAFLD的形成虽贯穿整个生命周期，但其根源可追溯至生命早期。多项研究表明，生命早期不良环境暴露会增加成年期MAFLD易感性，但其具体机制尚未明确。
越来越多证据表明肠道菌群失调与MAFLD存在特异性关联。肠道菌群定植是指宿主肠道内微生物群落从初始无菌或低多样性状态出发，经过系列复杂生态学过程，逐步建立、演替并最终形成相对稳定且多样化的微生物生态系统的过程。已知生命早期是肠道菌群定植的关键窗口期，多项研究证实该时期的菌群定植状态将影响个体终身健康。本研究提出假说：生命早期不良因素可能通过影响肠道菌群定植，增加成年期MAFLD易感性。
阿莫西林（AM）是围产期常用抗生素，临床主要用于治疗胎膜早破以降低母婴感染风险。本研究通过围生期AM暴露构建生命早期肠道菌群定植改变的小鼠模型，探究其对高脂饮食（HFD）诱发MAFLD易感性的影响。结果发现，围生期AM暴露会改变生命早期肠道菌群定植状态，并提高成年期HFD诱导的肝脂质沉积易感性。我们首次证实生命早期肠道菌群定植可通过扰乱肠道胆汁酸（BA）代谢及膳食脂质吸收，进而影响成年期MAFLD易感性。
本研究发现，围生期AM暴露会显著增加高脂饮食喂养的雄性子代小鼠肝脏脂质沉积的易感性。为阐明其潜在机制，我们首先采用脂质组学技术系统分析了不同处理组小鼠的肝脏脂质代谢谱。结果显示，AM暴露特异性地改变了高脂饮食喂养的雄性子代的肝脏脂质谱，而在雌性子代中未观察到类似变化，表明AM对肝脏脂质代谢的影响具有显著的性别二态性。
进一步研究发现，AM暴露对成年子代的基础代谢指标（包括食物摄入量、能量消耗、运动活动等）以及肝脏脂质代谢相关基因的表达谱（通过转录组学和实时定量PCR分析）均未产生显著影响。基于这些发现，我们将研究重点转向肠道脂质吸收过程。通过检测当代AM暴露子代的血清甘油三酯、胆固醇水平以及肠道脂质含量，并结合超高效液相色谱-质谱（UP/LC-MS）技术分析粪便胆汁酸组成，我们发现AM暴露可显著增强雄性子代的肠道脂质吸收能力，并特异性改变其粪便胆汁酸谱，提示肠道脂质吸收与胆汁酸代谢间存在密切关联。
鉴于胆汁酸代谢与肠道菌群之间的密切关系，我们采用宏基因组测序技术对不同时间点的肠道菌群组成、结构和功能进行了系统评估。结果显示，围生期AM暴露不仅会干扰子代早期肠道菌群的定植过程，还会持续影响成年子代的肠道菌群组成，表现为物种丰富度和多样性的持续显著降低。
特别值得注意的是，AM暴露可特异性降低子代肠道中鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）的相对丰度。为此，我们在哺乳期对AM暴露子代进行了鼠乳杆菌干预治疗。实验结果表明，补充鼠乳杆菌不仅能有效恢复肠道菌群平衡、改善胆汁酸代谢谱，还可显著减轻肝脏脂质沉积程度。这些发现为理解围生期抗生素暴露对子代代谢健康的长期影响提供了新的机制见解。
综上所述，生命早期肠道菌群定植的破坏会通过促进HFD喂养小鼠的肠道脂质吸收，增加成年期MAFLD易感性
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40192057/
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